針對美方關閉中國駐休斯敦總領館問題，王毅指出，中國駐休斯敦總領館是中美建交之後中方在美國開設的第一個總領館，一直都是中美友好的重要象徵。40多年來，駐休斯敦總領館為促進兩國人民的友誼與合作發揮了重要作用，即使在疫情期間，也積極主動克服困難，為美國南部地區與中國開展抗疫合作搭建了重要橋梁。關閉這樣一個具有重要歷史和現實意義的總領館，就相當於關閉了一扇中美兩國人民相互溝通瞭解的窗口，對中美關係的正常發展和民間友好都造成了損害。而且美方所羅列的所有理由都是欲加之罪，信口雌黃，沒有一條能拿得出證據，經得起檢驗。
王毅強調， “對於美方的蠻橫無理，中方當然不會坐視不管，我們的反制措施合情、合理、合法，也完全符合外交慣例。中方沒有意願也沒有興趣與美方打甚麼‘外交戰’，因為這只會對兩國人民的利益造成更多損害。發動“外交戰”也並不證明美國的強大，反而暴露出美國越來越缺乏自信。如果美方還要一錯再錯，那中方必將奉陪到底”。
7月21日，美方突然要求中方關閉駐休斯敦總領事館。7月24日中國駐休斯敦總領館的工作人員離開了總領館大樓。有報道稱，隨後有疑似是美國執法人員強行進入中國駐休斯敦總領館。7月24日，中國外交部通知美方關閉美國駐成都總領事館。7月27日美方人員按照中方要求撤離總領館，美國駐成都總領館閉館。中方主管部門隨後從正門進入實行接管。
王毅同時說，美國國內總有一股勢力，企圖否定中國共產黨的領導，否定中國特色社會主義道路，他們的目的很清楚，就是要遏制中國，搞亂中國。
他表示，實踐是檢驗真理的唯一標準，人民是歷史的閱卷人。中國的制度好不好，中國人民最有發言權。中國共產黨與中國人民的關係如同魚和水一樣交融，如同大地與種子一樣共生，試圖割裂和挑撥中國共產黨和中國人民的血肉聯繫，就是與14億中國人民為敵。
王毅指出，“我們對中國特色社會主義制度有著強大自信，同時我們尊重世界各國人民自主選擇的發展道路，無意同任何國家進行制度競爭，無意同任何國家搞意識形態對抗。我們也希望美方能尊重中國的社會制度，尊重中國人民的選擇，放棄注定失敗的干涉主義”。