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中國團隊發現阿爾茨海默病新致病基因

中國團隊發現阿爾茨海默病新致病基因

俄羅斯衛星通訊社

據“首都醫科大學宣武醫院”微信公眾號消息，6月27日，首都醫科大學宣武醫院賈建平團隊在《BMC Medicine》雜誌發表研究論文，報道了家族性阿爾茨海默病（AD）一種新的候選致病基因突變ZDHHC21 p.T209S，揭示ZDHHC21突變介導的蛋白異常棕櫚酰化引起AD病理改變的分子機制。 2023年7月8日, 俄羅斯衛星通訊社

2023-07-08T16:15+0800

2023-07-08T16:15+0800

2023-07-08T18:17+0800

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消息指出，這是由中國學者首次發現的除三大已知致病基因之外的新致病基因，開闢了AD研究的新方向，對AD致病機制和藥物開發具有里程碑式的意義。該研究在一個AD家系中鑒定出ZDHHC21基因的一個變異位點(C.9A>T，p.T209S)並預測有很強的致病性。該家系所有的AD患者均攜帶此突變，而未患AD的家庭成員均未攜帶，表明符合疾病共分離。為進一步探索該突變引起AD的分子機制，利用CRISPR/Cas9系統構建了ZDHHC21 p.T209S點突變小鼠模型。該小鼠模型表現出空間學習記憶障礙，腦內Aβ累積、tau過度磷酸化和神經元丟失，提示該突變具有較強的致病性。ZDHHC21 p.T209S突變顯著增強FYN棕櫚酰化修飾水平，進一步過度激活NMDAR2B，造成神經元對興奮性毒性的敏感性增加，導致突觸功能障礙。另一方面，APP的棕櫚酰化水平的增加使其更易被BACE1切割生成更多的Aβ，促進AD的發生。該研究還發現棕櫚酰基轉移酶抑制劑可減輕神經元對興奮性毒性的敏感性，從而逆轉突觸功能損傷。該研究表明，ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚酰化是驅動AD的新機制，可能成為未來AD治療的潛在靶點。

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